El siguiente objetivo sería Italia donde Fernando tendría como principales antagonistas a los reyes de Francia Carlos VIII y Luís XII.
Durante las guerras de remença Juan II tuvo que enajenar los condados del Rosellón y la Cerdaña a cambio de la ayuda del rey de Francia. En 1493 mediante el Tratado de Barcelona Carlos VIII restituía los condados a cambio de la neutralidad aragonesa en Italia, a no establecer alianzas matrimoniales con Inglaterra ni Borgoña sin el consentimiento del rey francés, y a no prestar ayuda a los enemigos de Carlos VIII. Comenzaba así la primera guerra italiana entre 1494 y 1498. Durante varios meses los ejércitos franceses pasarían a través de Italia sin oposición, sin embargo la toma de Roma en diciembre y la marcha sobre Nápoles al año siguiente legitimaron a Fernando a no cumplir con su neutralidad.
Reinaba en Nápoles Alfonso II, primo de Fernando, que abdicó en su hijo Ferrante. Perdida la capital el rey se refugió en Sicilia, donde pidió ayuda a su tío, a cambio de correr con todos los gastos de la contienda y de ceder cinco plazas en el sur de Calabria el rey prestaría su ayuda.
Fernando inició negociaciones secretas para formar una coalición anti-francesa. En abril de 1495 se creó la Liga Santa o Liga de Venecia.
Los Reyes Católicos decidieron enviar un ejército expedicionario a Nápoles, y eligieron como comandante del mismo a Gonzalo Fernández de Córdoba “El Gran Capitán”, un capitán que había destacado en la Guerra de Granada. Él mismo reclutó hombres en Cartagena, la mayoría con experiencia en las recientes guerras contra Portugal y Granada. El 24 de mayo de 1495 Gonzalo Fernández de Córdoba llegó a Mesina y dos días después cruzó el Estrecho, desembarcando en Calabria con 2.000 infantes y 300 jinetes ligeros. Estableció su cuartel general en la fortaleza de Reggio, que gozaba de la protección de la potente flota aragonesa.
De las primeras derrotas el capitán español extrajo las enseñanzas necesarias para afrontar lo mejor posible el resto de la campaña. Desestimó definitivamente un enfrentamiento abierto con los franceses e hizo modificaciones en la composición y tácticas de combate de sus tropas. Sustituyó a los ballesteros por arcabuceros; redujo el número de jinetes ligeros para dar mayor relevancia a la infantería, a la que dotó de una nueva organización mediante coronelías; y configuró unidades de caballería pesada que, aunque con pocos componentes, tuvieran mayor eficacia táctica. A esto se sumaba el empleo intensivo de la artillería para la toma de fortalezas.
El joven Ferrante murió sin herederos el 7 de septiembre de 1496. El nuevo monarca Fadrique, francófilo y emparentado con Carlos VIII, quiso cambiar la política del reino. El 7 de abril de 1498 murió Carlos VIII. Le sucedió Luis XII quien comenzó conversaciones de paz con Fernando el Católico, que culminaron con la firma del Tratado de Marcoussis en 1498.
En 1500, Luís XII alcanzó un acuerdo con Fernando para dividir Nápoles, y marchó al sur de Milán. Los desacuerdos sobre los términos de la partición condujeron de nuevo a la guerra. En 1503, Luís fue derrotado en las batallas de Ceriñola y el Garellano por el Gran Capitán y fue obligado a abandonar Nápoles, quedando el reino bajo control español en 1505.
El papa Julio II formó una Liga Santa contra los franceses, que logró expulsar a estos de Italia. En 1512 Venecia forjó una alianza con los franceses y alcanzó la victoria en la Batalla de Marignano (1515). En ese marco bélico Fernando ocupó Navarra en 1512 con tropas castellanas al mando del duque de Alba.
En el norte de África, los castellanos llevaron a cabo una serie de expediciones militares debido a razones económicas, ideológicas y estratégicas. La conquista de Granada generó un deseo de continuar la Reconquista, pero esta se limitó a ocupar ciudades costeras que buscaba neutralizar a los piratas berberiscos apoyados por la gran potencia del Mediterráneo oriental, el Imperio Turco. La conquista de Melilla en 1497 fue obra de una iniciativa privada al cargo del duque de Medina Sidonia, el cardenal Cisneros propiciaba las expediciones sobre Mazalquivir, que era ocupada en 1505, y de Orán en 1509. En 1510 se ocupaba Bujía, Trípoli y se conseguía la sumisión de Argel hasta 1529.
Un arma de la política exterior de los reyes Católicos fueron las alianzas matrimoniales. Los reyes negociaron una serie de matrimonios dinásticos para sus hijos con las principales casas europeas. Se pretendía principalmente el aislamiento de la monarquía francesa. Las relaciones con Portugal quedaron selladas en Alcaçovas en 1479, al fijar el matrimonio de Isabel, la primogénita, con Alfonso de Portugal. Al morir este la viuda se casó con Manuel I el Afortunado, de este matrimonio nació el infante Miguel, que moriría en 1499. A la muerte de Isabel Manuel se casaba con María, otra de las hijas de los reyes. En 1496 se concertaba un doble matrimonio con la monarquía austro-borgoñona. El príncipe heredero Juan (+1497) se casaba con Margarita de Austria, mientras que Juana contraía matrimonio con Felipe el Hermoso. Finalmente en 1501 Catalina se casó con el rey Arturo de Inglaterra y dos años después a la muerte de este con su hermano Enrique VIII. El hecho de que al final de todos estos matrimonios existiese un único heredero que sería el emperador Carlos V hay que contemplarlo desde una circunstancia de mera casualidad, nunca fue este el objetivo de los reyes, de hecho el mismo Fernando se casaría en 1505 con Germana de Foix, sobrina de Luís XII, con quien tuvo un hijo en 1509, Juan, quien de haber sobrevivido hubiese posiblemente heredado los Estados de su padre.
